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使用嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗实体癌的难题是缺乏理想的靶抗原，这些靶抗原既绝对肿瘤特异性又均质表达。我们表明，多抗原引发和杀伤识别电路提供了灵活性和精确度，可以克服胶质母细胞瘤背景下的这些挑战。可识别特定引发抗原（例如异质但肿瘤特异性的胶质母细胞瘤新抗原表皮生长因子受体剪接变体 III (EGFRvIII) 或中枢神经系统 (CNS) 组织特异性抗原髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (MOG)）的 synNotch 受体可用于局部诱导 CAR 表达。通过靶向同质但非绝对肿瘤特异性的抗原，这可以彻底但可控地杀死肿瘤细胞。此外，synNotch 调节的 CAR 表达可避免强直信号和衰竭，使更高比例的 T 细胞保持幼稚/干细胞记忆状态。在携带脑内患者来源异种移植瘤 (PDX) 且异质性表达 EGFRvIII 的免疫缺陷小鼠中，单次静脉输注 EGFRvIII synNotch-CAR T 细胞表现出比传统组成性表达 CAR T 细胞更高的抗肿瘤功效和 T 细胞持久性，且不会杀死肿瘤外细胞。用中枢神经系统特异性抗原 MOG 引发的 synNotch-CAR 电路转导的 T 细胞也表现出对脑内 PDX 的精确和有效控制，而没有证据表明在脑外引发。总之，通过使用整合对多个不完善但互补抗原的识别的电路，我们提高了针对胶质母细胞瘤的 T 细胞的特异性、完整性和持久性，从而提供了适用于其他实体肿瘤的通用识别策略。
choe_watchmaker_simic_2021.pdf - Lim 实验室 | UCSF
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